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23. April 2020

Matrix aus Mikronadeln mit Unterschnitt zur Hautimpfung

3D-gedruckter Prototyp einer Matrix von Mikronadeln
3D-gedruckter Prototyp einer Matrix von Mikronadeln. Mit ihrer präzisen Form sind sie konstruiert für die effiziente Verabreichung von Impfstoffen in bestimmte Hautschichten. Bild: Emrullah Korkmaz, University of Pittsburgh

Bei der Bekämpfung von Krankheiten, darunter Virusinfektionen, Krebs und Allergien, könnten neuartige Systeme helfen, mit denen Arzneimittel oder Impfstoffe gezielt in bestimmte Hautschichten verabreicht werden. Für diesen Zweck arbeiten Wissenschaftler der Universität Pittsburgh gemeinsam an der Entwicklung einer neuen Methode für die Hautimpfung und nutzen dazu eine matrixartige Anordnung von einer Vielzahl von Mikronadeln. Die Forscher setzen hierfür einen 3D-Drucker von Nanoscribe ein, um damit Prototypen dieser Mikronadel-Raster in einem Schritt additiv herzustellen. Sie werden als Master für Replikationsprozesse eingesetzt, um Mikronadel-Raster, die sich während der Anwendung auflösen, in hohen Stückzahlen fertigen zu können.

Wissenschaftler auf der ganzen Welt entwickeln Impfstoffe, um die Ausbreitung einer Vielzahl von Krankheiten zu unterbinden, beispielsweise wie aktuell die Erkrankung COVID-19, die vom Coronavirus SARS-CoV-2 verursacht wird. Impfstoffe können bei der Bekämpfung von Infektionskrankheiten helfen, indem sie unser Immunsystem gezielt stimulieren und auf die Abwehr bestimmter Krankheiten vorbereiten. Bei den bisherigen Routineimpfungen werden jedoch Spritzen mit schmerzhaften Injektionsnadeln verwendet. Auch hat diese Technik den Nachteil, dass das Hautsystem mit der immunologisch aktiven Mikroumgebung ungenutzt bleibt, weil die Injektionen in das tiefere Unterhaut- oder Muskelgewebe abgeben werden. Deshalb bewirken die bislang dominierenden Impfstrategien eine unzureichende Immunogenität. Auch werden sie von den Patienten nicht ausreichend akzeptiert, woraus letztlich weltweit unzureichende Impfraten resultieren.

3D-Mikrofabrikation ermöglicht neuartiges System zur Wirkstoffabgabe

Für eine effizientere Verabreichung von Impfstoffen entwickelt ein interdisziplinäres Team von  Wissenschaftlern und Ingenieuren der University of Pittsburgh Department of Dermatology, Department of Bioengineering, Clinical and Translational Science Institute, und der McGowan Institute for Regenerative Medicine zusammen mit dem UPMC Hillman Cancer Center neuartige Mikronadel-Raster als sich mit der Anwendung selbst auflösende Wirkstoffabgabesysteme für die Hautimpfung. Hierbei kommt ein Nanoscribe Photonic Professional System am Nanoscale Fabrication and Characterization Facility der University of Pittsburgh zum Einsatz, womit Prototypen und Master der Mikronadel-Raster gedruckt werden.

Die Forscher berichten, dass der 3D-Drucker von Nanoscribe ihnen sehr große Gestaltungsmöglichkeiten beim Design der Mikronadel-Raster gibt. Gleichzeitig sei das Gerät einfach zu bedienen. Auffällig sei, dass die Systeme von Nanoscribe nicht nur deren Ingenieure, sondern auch die Mediziner begeistern, welche nicht unbedingt über Kenntnisse in der Mikrofabrikation verfügen und für gewöhnlich einfache Werkzeuge bevorzugen, um ihre Ideen zu verwirklichen. Für beide Disziplinen sei die 3D-Mikrofabrikation eine Schlüsseltechnologie für die Realisierung von effizienten kutanen Systemen zur Arzneimittel- oder Impfstoffabgabe.

Das Mikronadel-Design umfasst unterschiedliche Merkmale wie Unterschnitte, scharfe Spitzen und abgerundete Pfeilschäfte. So kann bei der Anwendung eine erfolgreiche Hautdurchdringung sichergestellt werden, ohne dass die Nadeln dabei beschädigt werden. Die Spitzen der Mikronadeln spielen eine entscheidende Rolle bei den Kräften, die zu deren Einführung in das Gewebe notwendig sind. Man kann es sich denken, sie lassen sich umso leichter einführen, je spitzer die Nadeln sind. Mit den 3D-Druckern von Nanoscribe können extrem spitze Nadeln mit einer Präzision im Nanometerbereich hergestellt werden. Darüber hinaus ist eine Rundung an der Basis der Nadeln entscheidend für die Reduzierung von mechanischen Spannungen und damit für eine höhere Robustheit der Nadeln. Die Rundungen werden mit den Nadeln in einem Schritt additiv gefertigt. So können notwendige Designparameter mit der 3D-Mikrofabrikation ohne aufwändige zusätzliche Prozesse optimiert werden.

Große Stückzahlen mittels Replikationsprozesse

Die zur Anwendung kommenden Mikronadeln bestehen aus einem wasserlöslichen Biomaterial, damit sie sich mit der Abgabe der Wirkstoffe rasch selbst auflösen. Im trockenen Zustand sind sie jedoch mechanisch stark genug um die äußeren Hautschichten zu durchdringen. Für dieses Material haben die Wissenschaftler ein spezielles Herstellungsverfahren entwickelt, das auf Replikationsprozessen beruht. Damit wird eine Serienproduktion der Mikronadel-Raster möglich.

Replication process chain
Replikationsprozess von Mikronadel-Rastern in 7 Schritten vom Mikronadel-Design zum Impfstoff tragenden Endprodukt. Quelle: Emrullah Korkmaz, University of Pittsburgh

Die Herstellung der Prototypen ist der erste entscheidende Schritt für die weitere Fertigung der Mikronadel-Raster in großen Stückzahlen. Ausgehend von einem CAD-Design wird ein Mikronadel-Raster in einem 3D-Druckschritt hergestellt. Anschließend wird über die Softlithografie eine Negativform des 3D-gedruckten Masters gefertigt. Aus der Negativform wiederum werden Replikate mittels UV-Mikromolding hergestellt. Sechs solcher Replikate werden dann auf einen Halter montiert, der ebenfalls 3D-gedruckt ist. Die resultierenden Mikronadel-Raster bilden die Masterform, aus der sich das finale Produktionswerkzeug per Softlithografie herstellen lässt. Damit werden dann die eigentlichen Mikronadel-Raster mit Mehrkomponenten-Impfstoffen durch eine Schleudertrocknungstechnik hergestellt. Sie werden in die Haut gedrückt, wo sie den Impfstoff abgeben und sich dabei in kurzer Zeit selbst auflösen.

Neuartige Arzneimittel-Abgabesysteme wie die hochpräzisen Mikronadel-Raster können über Replikationsprozesse in wirklich großen Stückzahlen gefertigt und damit zur breiten Anwendung kommen. Hierbei ist die 3D-Mikrofabrikation der entscheidende Faktor für die Präzision der Instrumente. Das Replikationsverfahren wiederum ist wesentlich für die Skalierbarkeit einer industriellen Fertigung und damit für die breite Anwendung der effizienten Hautimpfung.

Zur wissenschaftlichen Publikation “Dissolving undercut microneedle arrays for multicomponent cutaneous vaccination

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